El reinado de Felipe II (1556-1598) tuvo como pilares fundamentales de su política exterior el mantenimiento de la hegemonía en Europa, la pervivencia del vasto patrimonio territorial heredado y la defensa del catolicismo frente al protestantismo y la expansión otomana. Estos pilares generaron una intensa conflictividad exterior a lo largo de los más de cuarenta años de su reinado.

A la victoria de San Quintín (1557) le siguió una prolongada paz con Francia, sellada con el Tratado de Cateau-Cambrésis (1559), que reconoció la soberanía española sobre Italia. Las tensiones políticas y religiosas trasladaron el foco de atención a los Países Bajos, donde a partir de 1568 comenzó un proceso de independencia de las provincias del norte, de predominio protestante. Tras múltiples enfrentamientos y diversos periodos de represión, las provincias protestantes conformaron, en 1580, la Unión de Utrecht contra la presencia española (base de las futuras Provincias Unidas de Holanda, que se independizarían definitivamente en 1648); mientras que en los territorios católicos del sur se formó la Unión de Arrás, leal a la Corona Hispánica.

En Inglaterra, la reina Isabel I, de religión anglicana, desempeñó una política de apoyo a los protestantes de los Países Bajos y a la piratería británica en el Atlántico. La suma de estos acontecimientos condujo al intento de ocupación por parte de la Armada Invencible en 1588, que se saldó con una gran catástrofe militar. Por otro lado, la muerte sin descendencia del rey portugués Sebastián I llevó a Felipe II a anexionarse, en 1580, Portugal y sus vastos territorios africanos, asiáticos y americanos.

En el Mediterráneo oriental, el principal rival fue el Imperio Otomano, lo que llevó a la creación de una coalición cristiana, la Liga Santa, que venció a la flota turca en la Batalla de Lepanto (1571), poniendo fin a la expansión otomana en el Mediterráneo.

El Conde-Duque de Olivares fue el principal valido del reinado de Felipe IV (1621-1665). Ante la excesiva carga económica y demográfica que suponía para Castilla el mantenimiento de los esfuerzos bélicos de la Monarquía Hispánica, el objetivo principal de Olivares fue procurar una unificación jurídica y económica de todos los territorios. Su ambicioso proyecto centralizador fue expuesto en un documento dirigido al rey en 1624, el Gran Memorial.

Para repartir entre los distintos reinos y territorios los costes económicos que producía la defensa de la monarquía, impulsó la Unión de Armas, con el objetivo de reclutar un ejército de 140.000 hombres. Esta medida generó un gran rechazo en los territorios periféricos, especialmente en Cataluña, que defendían sus fueros y privilegios. En Cataluña, la situación de rechazo se acrecentó con la Guerra de los Treinta Años. A partir de 1635 se trasladó al principado un buen número de tropas para frenar a Francia, lo que generó tensiones con la población local. Finalmente, el malestar social estalló el 7 de junio de 1640 (el llamado Corpus de Sangre), con actos violentos contra diversos hombres del rey y la muerte del virrey. En abierta rebeldía, Cataluña reconoció al rey de Francia como su legítimo soberano. La resistencia se prolongó durante varios años hasta la definitiva rendición de Barcelona en 1652. La crisis económica y social generalizada en Castilla y la falta de involucración portuguesa en la política hispánica llevó a la proclamación como rey portugués a Juan IV de Braganza en diciembre de 1640. Pese al rechazo castellano, los múltiples focos de conflictos territoriales (Aragón, Andalucía, Nápoles y Sicilia) dificultaron hacer frente al proceso independentista portugués, que se reconoció definitivamente en 1668.

La victoria de Felipe V en la Guerra de Sucesión Española (1700-1714) supuso la introducción de la dinastía borbónica en España. La llegada de los Borbones conllevó cambios importantes en la estructura y administración del Estado, tendiendo, en líneas generales, a la centralización y uniformización legislativa, con el objetivo de crear un Estado más fuerte y eficaz, a imitación del modelo francés.

Un claro ejemplo de esta política centralizadora son los Decretos de Nueva Planta, los cuales suprimieron los antiguos privilegios forales de los territorios de la Corona de Aragón que se habían declarado partidarios del otro pretendiente al trono, el Archiduque Carlos de Habsburgo. Su aplicación se produjo a medida que se fue consolidando el dominio borbónico durante la Guerra de Sucesión: Reino de Aragón y Valencia (1707), Mallorca (1715) y Cataluña (1716). Estos decretos supusieron la supresión de las instituciones y leyes propias de estos territorios, aplicando en la Corona Aragonesa el sistema legal, administrativo y fiscal de Castilla. Se introdujo un nuevo sistema institucional aplicable a todo el reino. De este modo, se creó un sistema de contribución única y un sistema jurídico organizado en base a las Audiencias. Igualmente, se produjeron otras reformas políticas como la supresión de los Consejos (excepto el de Castilla) y el establecimiento de unas Cortes únicas, la creación de las Secretarías de Despacho como ejes gubernativos, así como las Capitanías Generales para la administración territorial o las Intendencias para el control fiscal, vigilancia y obras públicas del reino.